人工基因线路的研究进展和未来挑战
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人工基因线路的应用
目前，人工基因线路已经在基础科研和实际应用两方面发挥了重要作用。在基础科研领域，合成生物学对天然的生物系统进行干扰、重建乃至再创的能力已经成为生物学家探索生命的强大工具，能够用于研究复杂生物的运行规律。在实际应用领域，人工基因线路也已经在代谢工程、医学、农业、能源等领域展现出了巨大的应用潜力，极大推动了这些领域的发展。
“建物致知”——人工基因线路在基础科研中的应用
利用人工的基因线路元件，可以实现对天然的基因线路的重编程，构建超越进化法则的人造生命过程，用于探索传统生物学难以研究的一些基本科学问题。这种方法被称为“建物致知”。目前，该方法已经为生命起源、生物进化、生命网络调控等方面的研究开启了更加广阔的空间。
例如，细胞在应激调控中会专一性地利用某种特定的调控拓扑网络。因此，可以通过替换拓扑网络中某些特定的元件对该网络进行重编程，从而深入了解天然基因线路的某些特性。2009 年，美国加州理工大学 Elowitz 课题组在枯草芽孢杆菌中构建了一个“先正后负”的人工负反馈基因线路，替换了天然的“先负后正”的负反馈网络（图 2a）。他们发现，这种人工负反馈网络产生的感受态响应持续时间短、噪声小，而天然负反馈网络的感受态持续时间长短不一，分布特别宽。这一发现揭示了一种生命体在适应环境方面的生存策略，即利用放大基因表达噪声来适应环境的多变和不确定性。
相比于细菌，高等生物的调控网络更加复杂，也存在更多的未知领域，能够赋予“建物致知”研究方法更大的发挥空间。早在 2003 年，美国加州大学旧金山分校的 Lim 课题组在研究酵母细胞对环境信号的响应策略时，通过对两种完全不同的信号通路——有性生殖响应和高渗透压响应的重编程，成功实现了对两种输入信号和输出信号的嫁接，以此证明了 MAPK 信号转导通路的支架蛋白是空间上区域化的信号节点。同时，该工作还证明了只要将基于支架蛋白的层次性信号——蛋白磷酸化反应整合在一起，就能获得完全依赖于蛋白质相互作用的、可重新编程配置的人工信号通路（图 2b）。类似的调控拓扑替换和信号通路嫁接工作还有很多，比如人工改变了调控顺序的 lambda 噬菌体开关，被嫁接了输入和输出信号的双组分调控系统等。这些研究不仅加深了人们对天然基因线路生理学功能的认识，而且为基因线路的从头设计提供了高质量的基本调控元件。