(节选)

北京大学基础医学院生化与分子生物学系朱卫国教授在《2008科学发展报告》中发表了一篇题为“p53基因突变与肿瘤”的文章。

全世界大约有1/3的人在一生中会因癌症而遭受痛苦。而科学家们发现在癌症中最为常见的突变基因就是p53，超过50%的肿瘤中都存在着p53和其相关基因的突变和缺失。

当细胞受到外界因素的影响发生DNA损伤反应后，在反应应答的早期，两个丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶ATM和ATR即被激活。这两个磷酸激酶是整个DNA损伤反应的中心所在。人们认为ATM和ATR是通过磷酸化p53的第15位丝氨酸，防止p53与MDM2蛋白(抑制p53作用)的结合来使其激活。但是第15位丝氨酸并不是p53与MDM2结合的位点，而p53的第20位丝氨酸正恰好位于其与MDM2结合的结构域中，该位点的磷酸化也可抑制p53与MDM2蛋白的结合，起到保护p53的作用。p53第20位丝氨酸的磷酸化反应是被ATM和ATR的下游激酶Chk1和Chk2调节的。研究者通过对Li-Fraumeni综合症患者的研究确定了Chk2与p53之间存在紧密的联系。

在DNA损伤反应后，除了p53、Chk1、Chk2通路，ATM和ATR还影响着许多其他的底物，其中一个较为重要的是H2AX(组蛋白2AX)蛋白。H2AX在DNA损伤信号的分子感应和染色质代谢中发挥着至关重要的作用。它被认为与p53共同调控肿瘤细胞的生长。而H2AX更为重要的作用则体现在，其磷酸化形式可以被认为是DNA损伤反应中DNA断裂点的标记物。当DNA发生双链断裂时，H2AX第139位丝氨酸残基便被快速磷酸化形成γ-H2AX，而γ-H2AX则为ATM或ATR激酶提供高亲和位点。通过特异抗体检测发现，在γ-H2AX位点有多种DNA修复蛋白如BRCA1，Nbs1，53BP1，Rad50和Rad51。在这些蛋白中，很多蛋白的活化需要ATM、ATR对它们磷酸化，而另一方面它们又为DNA损伤反应中其他的通路激活做出了贡献，这些蛋白之间形成了复杂的关系网，然而它们的却有一个相同的生物学功能，就是修复受损的DNA链。

目前对真核细胞的DNA修复的反应类型、参与修复的酶类和修复机制了解还不多，但DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生等都有密切的关系。因此，有关DNA损伤以及修复反应的具体内容，仍然值得我们进一步的研究。（摘自中国科学院“科学发展报告”课题组撰写的《2008科学发展报告》）